Trisomie 21: een hormoon opent nieuwe behandelmogelijkheden

Mensen met trisomie 21 hebben zeer slopende cognitieve stoornissen. Een pilotstudie waarvan de resultaten werden gepubliceerd in het tijdschrift Science onthult de belangrijke rol die een hormoon, GnRH, speelt bij deze cognitieproblemen. Vincent Prévot, neuro-endocrinoloog bij Inserm, en Nelly Pitteloud, endocrinoloog aan de Universiteit van Lausanne, begeleidden dit onderzoek, dat nieuwe therapeutische wegen zou kunnen openen. 

Het gesprek: wat is GnRH, het hormoon dat centraal staat in uw onderzoek?

Vincent Prevot: La gonadotropine-releasing hormoon, of GnRH, is het belangrijkste reproductieve hormoon in alle zoogdieren, inclusief mensen. Maar daar houdt zijn rol niet op.

Het is een neurohormoon, met andere woorden een hormoon dat wordt uitgescheiden door bepaalde zenuwcellen, de GnRH-neuronen. In tegenstelling tot andere neuronen ontstaan ​​deze niet in de hersenen, maar in de neusholte. Ze migreren vervolgens naar de hersengebieden tijdens de vorming van het embryo. In mensen, er zijn ongeveer 10, wat erg weinig is (naar schatting heeft het menselijk brein ongeveer honderd miljard neuronen, nota van de redacteur).

Tijdens de ontwikkeling koloniseren GnRH-neuronen de hersenen. Sommige stoppen ter hoogte van de bulbus olfactorius, andere migreren naar bepaalde delen van de cortex. Ongeveer 2000 migreren naar de hypothalamus.

Hoewel er weinig in aantal zijn en verspreid over de hersenen, werken GnRH-neuronen op een gecoördineerde manier om GnRH-'pulsen' af te scheiden. Deze hormoonpieken zullen door de hypofyse worden waargenomen als zoveel activerende signalen. Als reactie hierop zal deze klier andere hormonen afscheiden, gonadotropines genaamd, zoals LH (luteïniserend hormoon, luteïniserend hormoon), die inwerken op de geslachtsklieren (eierstokken en testikels), waardoor hun groei en de productie van gameten wordt bevorderd.

Naast deze centrale rol in seksuele functies, is er ook een verband gelegd tussen GnRH-neuronen en reukzin. Bij sommige mensen vindt de migratie van GnRH-neuronen inderdaad niet plaats. We observeren dan niet alleen een afwezigheid van puberteit, maar ook anosmie, met andere woorden een onvermogen om geuren waar te nemen.

Naast deze twee reeds bekende functies onthulde ons werk voor het eerst het belang van GnRH op een ander gebied: cognitie.

Door GnRH te geven aan mensen met het syndroom van Down in een kleine "open label" pilot klinische proef (deelnemers en klinische teamleden weten dat ze het medicijn krijgen, er wordt geen placebo toegediend), hebben we inderdaad een verbetering gezien in hun cognitieve vaardigheden. Deze resultaten bevestigen wat we hadden waargenomen in een diermodel van deze aandoening, namelijk bij muizen.

TC: Waarom besloot je je in dit hormoon te interesseren in de context van trisomie 21?

VP: We wisten dat bij trisomie 21 de klinische kenmerken van de ziekte, dat wil zeggen de manifestatie ervan, verergeren tijdens de puberteit. Tijdens hun vroege kinderjaren kunnen patiënten met het syndroom van Down geuren waarnemen. Ze verliezen dit vermogen echter vrij snel in de puberteit.

Op dezelfde manier, als vóór de puberteit het leervermogen van kinderen met het syndroom van Down ongeveer gelijk is aan die van andere kinderen, verergeren hun cognitieve stoornissen tijdens deze levensfase of vlak daarna.

Een tweede reden deed ons naar trisomie 21 kijken: we wisten dat de GnRH-promoter (het deel van het DNA dat het expressieniveau regelt) afhankelijk is van verschillende microRNA's die zich op het chromosoom 21 bevinden, in drievoud aanwezig in deze aandoening. We hebben ook eerder aangetoond dat verschillende van deze microRNA's speelden een fundamentele rol bij de controle van de GnRH-promotor na de geboorte.

Als deze "schakelaar" niet meer goed werkt, zullen individuen GnRH-tekortkomingen hebben. Dit is misschien wat er gebeurt bij patiënten met het syndroom van Down: het feit dat de genen die coderen voor deze controle-micro-RNA's in 21 exemplaren aanwezig zijn, zou de GnRH-neuronen kunnen verstoren.

Om deze hypothesen te verifiëren, zijn we begonnen met het bestuderen van de effecten van GnRH in een muismodel met het syndroom van Down dat de effecten van het syndroom van Down bij mensen nabootst. Deze knaagdieren vertonen met name problemen met de reukzin en verminderde cognitie op volwassen leeftijd.

Aan deze modelmuizen hebben we GnRH toegediend in doses en onder omstandigheden (puls) die dicht in de buurt komen van wat bij wilde (gezonde) muizen voorkomt. Resultaat: het simpele feit van het herstellen van een normale GnRH-productiesnelheid bij deze dieren resulteerde in een verbetering van hun olfactorische en cognitieve prestaties. Deze ervaring was de sleutel tot de verhuizing naar de kliniek, met andere woorden naar de mens.

TC: Deze overgang gebeurde heel snel. Is het omdat GnRH al werd gebruikt als behandeling voor andere indicaties?

Nelly Pitteloud: Inderdaad. GnRH wordt vaak toegediend door reproductieve endocrinologen om de vruchtbaarheid te herstellen bij patiënten met een aangeboren tekort aan dit hormoon. Dit zijn behandelingen waar we veel ervaring mee hebben: we weten dat ze goed verdragen worden, weinig nadelige effecten hebben, geen toxiciteitsproblemen opleveren, etc.

Gezien deze elementen kregen we in minder dan een jaar groen licht van de Ethische Commissie. Na deze machtiging zijn we begonnen met het werven van patiënten. We hebben de studie meteen opengesteld voor mannen en vrouwen, maar we hadden geen patiëntenaanvragen die voldeden aan de inclusiecriteria (met name omdat de respondenten geen hormonale behandeling hoefden te krijgen). Ons werk richtte zich daarom alleen op mannen van 20 tot 50 jaar (zeven in totaal).

Het idee was om GnRH toe te dienen volgens methoden die nabootsen wat er gebeurde bij personen zonder het syndroom van Down, en vervolgens om eventuele veranderingen te meten met behulp van een cognitieve test (de MoCA-test, Montreal Cognitive Assessment, gekozen omdat deze kort is en aangepast aan mensen met verstandelijke en aandachtstekort) en functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) onderzoeken uitgevoerd voor en na een behandeling van 6 maanden.

Waarom fMRI? Omdat we weten dat er bij de populatie zonder het syndroom van Down in rust verbindingen zijn tussen de visuele gebieden achter in de hersenen en de sensorisch-motorische cortex, die meer naar voren ligt. Maar bij patiënten met trisomie 21 zijn deze verbindingen veranderd: sommige zijn minimaal, andere zijn te belangrijk.

Concreet werden de deelnemers uitgerust met een pod (reservoir bestaande uit een kleine canule die onder de huid doorgaat) vergelijkbaar met die gebruikt om insuline toe te dienen aan diabetici, maar met GnRH. De toediening van het neurohormoon gebeurt via een "manager", een soort computer die de opdracht stuurt om de benodigde hoeveelheid GnRH tussen twee uur pauzes te injecteren (in tegenstelling tot peulen diabetici, die continu insuline verspreiden). Na zes maanden behandeling werden hun cognitieve prestaties opnieuw getest, werd een nieuwe MRI uitgevoerd en werden de gegevens vergeleken met die van vóór de behandeling.

TC: Wat lieten je resultaten zien?

NP: Bovenal dat de behandeling goed werd verdragen, zonder nadelige effecten.

Na zes maanden zagen we verbeteringen in de resultaten van de tweede cognitieve test. We hebben deze eerste gegevens echter met de nodige voorzichtigheid ontvangen, omdat onze studie geen "gerandomiseerde" controle-arm bevat.

Opgemerkt moet worden dat klinische onderzoeken onderhevig kunnen zijn aan vertekening. Je kunt je bijvoorbeeld voorstellen dat de mensen die voor de patiënten zorgen en willen dat de behandeling werkt onbewust de resultaten beïnvloeden, of dat de patiënten die weten dat ze een behandeling krijgen onderhevig kunnen zijn aan het placebo-effect. Of dat, wanneer ze na 6 maanden terugkeren om de tweede cognitieve test te doen, het feit dat ze het klinische team, de plaatsen kennen, hen gerust kan stellen; minder gestrest zijn dan de eerste keer, kunnen ze betere testresultaten krijgen, niet gerelateerd aan de behandeling.

Om deze vooroordelen te verminderen, maakt klinisch onderzoek gebruik van zogenaamde "gerandomiseerde" onderzoeken. De deelnemers worden door loting in twee groepen verdeeld (we spreken van “wapens”). In de ene krijgen ze het medicijn, in de andere een placebo. Als er vooroordelen in het onderzoek zijn, zullen deze in beide armen worden gevonden.

De functionele magnetische resonantie beeldgegevens bleken echter consistent met deze eerste resultaten: de neuroradiologen die ze analyseerden hadden dit nog nooit gezien. Op dat moment dachten we dat er inderdaad iets aan de hand was.

Van de zeven patiënten vertoonden er zes een verbetering van hun cognitieve vaardigheden van ongeveer 10 tot 30%. Hun 3D-weergave was verbeterd, evenals hun vermogen om instructies te begrijpen en hun aandacht. Het verschil in de resultaten kan met name worden verklaard door het feit dat aanvankelijk de cognitieve prestaties van de patiënten zeer divers waren.

Er werd echter geen verbetering waargenomen in hun reukvermogen. Dit punt is echter vrij moeilijk te beoordelen bij patiënten met een verstandelijke beperking.

De MRI's onthulden ook dat sommige verbindingen waren hersteld, met name in de visuele gebieden en in de sensorimotorische cortex. De nieuwe cerebrale "mapping" die na behandeling werd verkregen, bleek dichter bij die van niet-trisomische proefpersonen te liggen 21. Dit komt goed overeen met de waargenomen klinische verbeteringen. Interessant is dat deze veranderingen ook werden gezien bij de persoon wiens cognitieve test niet significant verbeterde.

TC: Weten we wat er gebeurt na het stoppen van de behandeling?

NP: Nee, dat weten we nog niet. Tot nu toe hebben slechts drie patiënten hun 6 maanden zonder behandeling voltooid. Ze hebben de cognitieve test en de MRI opnieuw gedaan, maar we zullen de analyses van deze nieuwe gegevens pas over 3 maanden hebben.

Men kan echter speculeren dat er waarschijnlijk een daling zal zijn. Dit moet echter nog worden bevestigd.

TC: openen deze resultaten een nieuwe therapeutische weg om het leven van patiënten met het syndroom van Down te verbeteren?

NP: De getuigenissen van de entourage van sommige patiënten lijken te getuigen van een verbetering van hun kwaliteit van leven. Maar hoe bemoedigend deze resultaten en getuigenissen ook zijn, er moet nog veel worden gedaan om dit werk te bevestigen.

We gaan nu een grotere klinische studie opzetten, waarbij 60 deelnemers worden geworven (dit cijfer werd bepaald door onze statistici op basis van de resultaten die werden verkregen tijdens deze eerste pilotstudie), waaronder vrouwen. Belangrijk is dat deze nieuwe studie een gerandomiseerde controlegroep zal bevatten, zodat niemand weet wie GnRH en wie placebo krijgt, noch de patiënten noch de leden van het klinische team.

Laten we duidelijk zijn: als deze voorlopige resultaten veelbelovend lijken, moeten we heel voorzichtig blijven. Dit wil niet zeggen dat GnRH de cognitieve vermogens van mensen met trisomie 21 volledig zou kunnen herstellen. Hoewel ons werk aantoont dat GnRH een rol speelt bij cognitie, is dit hormoon bij lange na niet de essentiële factor bij de mens.

Als bewijs: de overgrote meerderheid van de patiënten zonder het syndroom van Down die een aangeboren probleem van GnRH-receptoren hebben, vertoont over het algemeen geen verstandelijke beperking. Dit suggereert dat er compensatiemechanismen bestaan.

VP: Het moet duidelijk zijn dat er twee scenario's zijn met betrekking tot GnRH-tekort. De receptor voor het hormoon is mogelijk helemaal niet vroeg in het leven aanwezig, zoals bij patiënten met aangeboren aandoeningen. In dit geval passen de hersenen zich waarschijnlijk aan.

In andere gevallen, zoals trisomie 21, werkt het GnRH-systeem een ​​leven lang correct en begint het vervolgens niet meer goed te werken. De hersenen passen zich dan niet aan, wat cognitieve problemen veroorzaakt. Bij de betrokken personen lijkt GnRH daarom een ​​belangrijkere rol te spelen bij de cognitie dan bij degenen met een aangeboren afwijking. We hebben het in ander werk gezien, bij muizen. Door bij normale muizen de receptoren van GnRH-neuronen te remmen, deze ontwikkelen cognitieve en olfactorische tekortkomingen die even uitgesproken zijn als die van muizen met het syndroom van Down.

Het vermoeden bestaat dat deze mechanismen ook een rol kunnen spelen bij de pathologische veroudering van de hersenen, of zelfs bij bepaalde neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer. Er wordt gewerkt aan het verduidelijken van de rol van GnRH in deze scenario's.

Eén ding is zeker: hoe belangrijk dit neurohormoon ook is, het is geen wondermolecuul dat de cognitie zou verbeteren, herstellen of beschermen, maar eerder een belangrijk stukje van een complexe hormonale puzzel. Dit werk suggereert dat het herstel, bij patiënten met het syndroom van Down, van het biologische ritme van de afgifte zoals dat bij gezonde mensen bestaat, het mogelijk zou kunnen maken om hun cognitieve reserve te mobiliseren.

Vincent Prevot, directeur onderzoek in neuro-endocrinologie en neurowetenschappen, INSERM et Nelly Pitteloud, Professor aan de Universiteit van Lausanne - Afdelingshoofd Endocrinologie, Diabetologie en Metabolisme aan het Centre hospitalier universitaire vaudois (ChuV), Universiteit van Lausanne

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanaf The Conversation onder Creative Commons-licentie. Lees deorigineel artikel.